全身麻醉药物用量巨大，据GIR (Global Info Research)调研，2021年全球全身麻醉药物市场约77亿美元，预计2028年达到92.57亿美元。全身麻醉药物通过静脉注射或者呼吸进入血液循环，可直接作用于大脑。即使是正常使用剂量也常造成许多不良反应，比如：呕吐、低血压、呼吸抑制、心率失常等等。一旦使用不当，会对中枢神经系统造成损害，甚至导致死亡。因此，开展全身麻醉药物减毒增效研究有迫切的需求。
近年来，利用纳米载体的精准给药技术在国内外引起了极大的关注。该技术不仅可以实现靶向给药，特别是让药物精准到达大脑；还能够实现多种药物负载，使这些药物产生协同作用，达到药物减毒增效的效果。另外一种技术是用两种不同麻醉药物联合使用，达到药物减毒增效的效果。遗憾的是，有关麻醉药物纳米载体的研究报道较少，大部分还是局部麻醉药物纳米载体，全身麻醉药物载体的报道极少，几乎没有负载两种不同麻醉药物的复合纳米载体的报道。其根本原因一方面是大多数全身麻醉剂为脂溶性小分子，极少有合适的纳米载体能够同时装载性质不同的全身麻醉药物。另一方面，由于全身麻醉药物需要通过血脑屏障(Blood-Brain Barrier，BBB)来发挥麻醉作用，现有的纳米载体技术难以快速有效地通过血脑屏障。
针对上述问题，在学校和医院领导大力发展医工交叉的机遇下，西安交通大学第一附属医院麻醉手术部副主任高巍副主任医师、客座教授生命科学与技术学院吴道澄教授通力合作，提出了利用特别的桥连分子单油酸单甘酯（GMO）将全身麻醉药物丙泊酚和依托咪酯形成分子聚集体（Trimolecular aggregates），再用表面活性剂F127为模板，在水相形成四合一分子聚集体（Four-in-one Molecular Aggregates），最后在该聚集体表面连接脑靶向乳铁蛋白形成脑靶向四合一分子聚集体（LF-Four-in-one Molecular Aggregates）。该四合一聚集体的粒子尺寸为106.7 ± 8.1 nm，表面的乳铁蛋白约10nm左右，可以同时高效负载不同性质的全身麻醉药物丙泊酚和依托咪酯，在脑部亲脂的环境下可以快速释放出两种麻醉药物同时到达GABA受体，实现丙泊酚-依托咪酯协同抑制GABA受体，达到显著的减毒增效效果（图1）。另外，利用脑靶向分子乳铁蛋白的富集作用和超声-微泡相结合的新方法打开血脑屏障，使两种全身麻醉药物脑递送量增加了4.5倍。极大地降低麻醉药物的使用剂量，实现了两种全身麻醉药物共同作用于GABA受体的协同麻醉。
图1. 四合一分子聚集体的制备及其超声辅助协同麻醉作用
实验证明两种全身麻醉药物的相互作用指数为0.289，协同作用强大。起效剂量ED50大幅度降低（从5.6 mg kg-1降低为2.52mg kg-1），治疗指数（7.905）明显高于目前临床采取的两种药物混合方式（3.839）。分子聚集体组心率参数和血压的变化相对缓慢，与正常组的数据非常接近。脑电测量结果表明超声+ IF -分子聚集体组老鼠δ波的比例从28%上升至80%，而θ波的比例则下降了近五倍，这些结果表明麻醉的深度显著增加。上述三个方面的数据表明LF-molecular aggregates在超声辅助下能够显著增强其麻醉效果，减低毒副作用。该麻醉的机理通过了C-Fos蛋白进行了相关探索和验证。该研究综合了分子模拟、超声打开BBB、分子聚集体、生理和脑电等不同学科的技术，得到了医工交叉方面的重要成果。该课题思路源于麻醉科科务会成员对现有临床麻醉问题的讨论，得到了直属领导朱耀民主任和东院吴大鹏院长的大力支持和鼓励，未来可以进一步探讨超声开放不同脑区对麻醉药减毒增效的影响。
该工作以《超声联合血脑屏障靶向分子递送四合一分子聚集体入脑通过异丙酚-依托咪酯协同抑制GABA受体来增强麻醉效果并降低毒性》（“Ultrasound Combined Blood-Brain Barrier Targeting Brain Delivery of Four-in-one Molecular Aggregates for the Enhancement of Anesthetic Efficacy and Toxicity Reduction via Propofol-etomidate Synergistically Inhibition GABA Receptor”）为题在著名期刊《聚集体》（Aggregate, IF=18.8）上在线发表。文章第一作者为西安交通大学生命科学与技术学院博士生张烁，生命科学与技术学院吴道澄教授和第一附属医院麻醉手术部副主任高巍副主任医师为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、陕西省“高层次人才专项支持计划”青年拔尖人才项目的资助。西安交通大学分析测试中心和生物医学实验中心为本工作提供了大量研究支持。
文章链接：https://doi.org/10.1002/agt2.573
