膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，经尿道膀胱肿瘤电切术联合术后膀胱灌注是早期膀胱肿瘤诊断治疗的金标准。但膀胱肿瘤术前无创诊断难、术中漏诊率高、残留状况不清以及术后灌注疗效不佳，导致其复发率高达70%，由此造成的国民经济负担在所有恶性肿瘤中位居前列。基于这一临床需求，我院范晋海教授团队近年来围绕“膀胱肿瘤精准诊疗”开展深入研究，开发了一系列膀胱肿瘤新型早期无创诊断和靶向治疗技术，并提出了多种膀胱肿瘤发生发展新机制，在膀胱肿瘤精准治疗领域取得系列进展。
一、原创构建多肽体系实现对膀胱肿瘤的靶向递送及边界成像
2024年9月11日，西安交通大学范晋海教授、林敏教授，空军军医大学王磊教授共同通讯在国际期刊Advanced Science (IF: 14.3)在线发表题为“Enhanced Tumor-Targeted Delivery of Arginine-Rich Peptides via a Positive Feedback Loop Orchestrated by Piezo1/integrin β1 Signaling Axis”的研究论文。范晋海教授为第一通讯作者，博士研究生马明海为第一作者。
该研究合成了一种新型精氨酸多肽用于膀胱肿瘤的靶向递送，并进一步研究了多肽的摄取效率和靶向机制。研究发现，膀胱肿瘤中过度激活的Piezo1/整合素β1(ITGB1)信号轴显著促进了多肽通过巨胞饮途径靶向肿瘤。精氨酸多肽可与ITGB1通过氢键结合入胞，并抑制其被溶酶体降解，促进ITGB1从细胞质循环到细胞膜。此外，多肽通过增加膜融合，改变膜曲率激活机械离子通道蛋白Piezo1，进一步促进Ca2+释放，正反馈增强整合素β1介导的内吞作用。该研究通过靶向肿瘤中的Piezo1/ITGB1信号轴建立了一个正反馈回路，进一步促进了肿瘤对多肽药物的机械摄取，为肿瘤药物研发提供了新思路。
Piezo1/ITGB1机械信号轴介导的正反馈回路促进肿瘤靶向递送
在此之前，范晋海教授团队基于荧光共振能量转移（FRET）效应，构建了一种精氨酸多肽及肿瘤标志物Survivin mRNA双分子修饰的球形核酸，协同减少了肿瘤成像中非特异性的信号干扰，最终在组织、动物及临床实验中实现了对膀胱肿瘤边界的高效精准识别，有助于膀胱肿瘤术中成像及切缘判定，并为构建膀胱肿瘤新型诊疗一体化平台奠定了基础。相关成果以“R11 peptides can promote the molecular imaging of spherical nucleic acids for bladder cancer margin identification”在期刊Nano Research（IF：9.5）上发表。范晋海教授为第一通讯作者，博士研究生马明海为第一作者。
二、创新开展多种近红外激光技术实现膀胱肿瘤的光动力靶向治疗
新型激光技术对膀胱肿瘤早期临床诊断、精准治疗与术后复发预防具有重要价值。2024年8月21日，范晋海教授及空军军医大学王磊教授共同通讯在Chemical Engineering Journal (IF: 13.3)在线发表题为“The photothermal effect induces M1 macrophage-derived TNF-α-type exosomes to inhibit bladder tumor growth”的研究论文。范晋海教授为第一通讯作者，博士研究生井敏萱为第一作者。
该项研究利用金锰纳米颗粒构建工程化巨噬细胞，通过联合光热治疗重塑肿瘤微环境协同治疗膀胱肿瘤。研究发现，金锰纳米颗粒在近红外光照射下通过NF-κB和细胞因子受体通路诱导巨噬细胞M1极化并分泌TNF-α型外泌体，进一步抑制肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡和周期停滞。体内实验证实工程化巨噬细胞联合光热效应显著抑制小鼠肿瘤生长。本研究开发的光热材料在体内外均显著抑制膀胱肿瘤的生长，为膀胱肿瘤的综合治疗提供了创新思路。
范晋海教授前期还开发了可响应肿瘤微环境的钼钨纳米束，该纳米束由透明质酸和阿霉素共同封装，最终实现了CT/FL双模态成像引导下的肿瘤靶向治疗。该纳米束可在弱酸性肿瘤微环境中缓慢降解，促进纳米颗粒在肿瘤部位的选择性积累。钼钨纳米束还可通过芬顿反应促进内源性H2O2生成细胞毒性羟自由基。同时，肿瘤中高水平的谷胱甘肽可促进金属离子效价转换增强纳米束的化学动力学活性。在2区近红外激光照射下，钼钨纳米药物体系联合化疗/PTT/CDT在体内外均可显著膀胱肿瘤生长，这项工作拓宽了新型智能纳米材料在肿瘤综合治疗领域的应用场景。该研究于2023年3月1日发表在Chemical Engineering Journal (IF: 13.3)杂志，题为“Automatic-degradable Mo-doped W18O49 based nanotheranostics for CT/FL imaging guided synergistic chemo/photothermal/chemodynamic therapy”。范晋海教授为共同通讯作者，博士研究生田祎龙为第一作者。
三、构建膀胱肿瘤患者诊断预测模型，为膀胱肿瘤尿液无创诊断拓展新领域
挥发性有机化合物(VOCs)是人体代谢（正常或疾病相关）的最终产物，主要通过呼吸、汗液、尿液和粪便等排出。范晋海教授团队研发了一种基于化学电阻型气敏传感器阵列的高性能电子鼻，通过“嗅”出临床尿液样本实现快速、无创和高准确性地诊断膀胱癌，最终实现了对健康人群和膀胱癌患者的高准确性(96.67%)、高灵敏度(100%)和高特异性(83.33%)诊断。该项研究构建的基于聚苯胺薄膜的人工智能化学电阻阵列可以成功区分膀胱癌患者和健康对照组的尿液样本，并且能够对术后复发的患者进行术后监测，可用于大规模筛查、临床诊断和预后监测，为膀胱癌早诊早治提供了新思路。
该研究在膀胱癌尿液无创诊断领域取得了重要进展，最终在国际期刊《ACS Sensors》（IF：8.9）发表了题为“Artificially Intelligent Olfaction for Fast and Noninvasive Diagnosis of Bladder Cancer from Urine”的研究论文，该研究论文获选期刊封面（2022年第7期），并荣登期刊当月“The Most Popular Papers”前十榜。西安交通大学第一附属医院泌尿外科范晋海教授、西安电子科技大学“智能传感”团队吴巍炜副教授及以色列理工学院Hossam Haick教授为论文的共同通讯作者。
研究论文获选ACS Sensors期刊当期封面
同阶段，课题组开发了一种可提供细胞内参信号的比率表面拉曼增强（SERS）纳米传感器用于尿液中膀胱肿瘤标志物检测。通过将TK1靶标信号与GAPDH内参信号进行归一化处理，高灵敏、高特异性地确定了TK1 mRNA的表达水平，并首次在拉曼水平进行单个肿瘤细胞成像，实现了尿液样本下的膀胱肿瘤高灵敏度（80%）、高特异度（100%）检测。该研究通过将靶标信号与内参信号进行归一化处理，有效地去除了检测过程中的非特异性干扰因素，准确地确定了尿液中肿瘤核酸标志物的表达水平，通过尿液样本实现了膀胱肿瘤高灵敏度及高特异性无创检测。以上研究成果以“Multiplex ratiometric gold nanoprobes based on surface-enhanced Raman scattering enable accurate molecular detection and imaging of bladder cancer”国际期刊Nano Research （IF:9.5）上发表。范晋海教授为第一通讯作者，硕士研究生梁骁为第一作者。该项研究还获批一项发明专利。
近年来，范晋海教授团队围绕膀胱肿瘤精准诊疗这一关键临床需求，开展了一系列原创研究，研究成果在Nature cancer、Advanced Science、Chemical Engineering Journal、ACS Sensors、Nano Research、Journal of Experimental & Clinical Cancer Research、British journal of cancer等国际高水平杂志发表SCI论文100余篇，以第一完成人获批专利4项。Web of Science数据库总被引1900余次，中文文章引用400余次。代表作先后得到Cell、Nature Reviews Urology、European Urology、Chemical Society Reviews、Nano-Micro Letters、Advanced Materials等国际顶尖杂志引用和认可。
个人简介
范晋海，医学博士，博士生导师，美国德州大学西南医学中心博士后，西安交通大学第一附属医院泌尿外科教授，主任医师，陕西省中青年科技创新领军人才。毕业于中国协和医科大学八年制，曾在美国德州大学西南医学中心泌尿外科进行为期两年半的博士后研究。学会任职：欧洲泌尿学会会员、美国癌症学会会员、中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、中华医学会泌尿外科分会国际交流委员会委员、中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专委会委员、中国临床肿瘤学会CSCO尿路上皮癌专委会委员、第二届国际膀胱癌咨询委员会专家、陕西省医学会泌尿外科分会委员、陕西省医师协会泌尿外科分会常委、西安市医学会泌尿外科分会副主任委员、西安市医学会肿瘤学分会常委。任《现代泌尿外科杂志》编委，《中华医学杂志》英文版和《中华临床医师杂志》特约审稿专家。主持国家自然科学基金、教育部留学回国人员科研项目、省重点研发、省攻关及西安市科技局重点平台建设项目10余项，参与国家973计划前期专项、陕西省“13115”科技创新工程重大科技专项项目等研究项目。多次出席世界高水平会议并作学术报告，曾被邀请作为第二届国际膀胱癌咨询委员会专家，并作为唯一国内学者参编欧洲泌尿学会出版的2012膀胱癌专著，2022年入选“陕西省中青年科技创新领军人才”。培养博硕士研究生30余名，在膀胱肿瘤基础与临床研究领域获得国内外同行一致肯定。
相关论文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202409081
https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.155023
https://doi.org/10.1016/j.cej.2023.142156
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssensors.2c00467
https://link.springer.com/article/10.1007/s12274-021-3807-z
https://link.springer.com/article/10.1007/s12274-021-3902-1
