近日，肝胆外科主任医师张晓刚教授作为共同通讯作者与西北农林科技大学吴江维教授团队在Nature Communications发表题为“Deficiency of ASGR1 promotes liver injury by increasing GP73-mediated hepatic endoplasmic reticulum stress”的研究论文，本研究发现去唾液酸糖蛋白受体1(ASGR1)是一种在肝脏中特异性表达的凝集素，在肝纤维化或肝硬化患者和肝损伤的雄性小鼠中表达下调。在雄性小鼠中，ASGR1缺乏加重了对乙酰氨基酚诱导的急性和CCL4诱导的慢性肝损伤，而其过表达减轻了肝损伤。

肝损伤以肝细胞损伤、肝脏炎症和纤维化为特征，被认为是全球肝病的最常见原因，最终可能发展为严重肝脏疾病，如肝硬化和肝细胞癌（HCC）等。尽管人们普遍认为遗传因素在所有类型肝损伤的发病机制中起至关重要的作用，但其确切遗传诱发因素仍未得到充分了解。张晓刚教授在早期主持的国家自然科学基金项目中，研究发现了CTLA-4.FasL融合基因转染小鼠肝干细胞移植可对D-氨基半乳糖诱导急性肝损伤模型起到改善作用，同时研究还发现移植肝干细胞对于内源性肝再生还起到一定激活、诱导作用，该结果为急性肝损伤干细胞治疗的后续研究提供了实验基础。

为进一步解析肝脏损伤诱发机制，课题组在构建的ASGR1缺失猪及小鼠中使用APAP诱导急性药物性肝损伤模型和CCl4诱导毒素慢性肝损伤模型。研究发现ASGR1缺失加剧肝脏损伤，而其过表达则可缓解肝脏损伤的程度，明确ASGR1为肝损伤的易感基因。

该项研究表明ASGR1具有“一因多效”的功能，其缺失可降低心血管疾病风险的同时又引起肝脏损伤的双刃剑效应，为靶向ASGR1治疗疾病提供重要的参考依据。课题组构建的ASGR1敲除猪模型为后续大动物疾病研究模型的创制提供理论指导，也为心血管疾病和肝脏疾病的发病机制研究和相关药物筛选提供重要支撑。

模式图（Credit: Nature Communications）